肥胖和糖尿病治療有望找到新途徑嗎
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本報記者 易蓉
少吃多動(dòng)一定能夠有效減肥?究竟是什么因素在“操控”人類(lèi)的肥胖基因?近日，上海交通大學(xué)趙立平教授領(lǐng)銜的實(shí)驗室從微生物視角探尋出了一條能夠揭秘導致肥胖病因的途徑——找到了“致肥胖菌”陰溝腸桿菌。這種來(lái)自肥胖病人的腸道細菌，在無(wú)菌小鼠體內引起了嚴重的肥胖和胰島素抵抗，它的發(fā)現為腸道菌群參與人體肥胖及糖尿病發(fā)生、發(fā)展的“慢性病的腸源性學(xué)說(shuō)”提供了實(shí)驗證據。
12月13日，這一研究成果以《一株來(lái)自肥胖病人腸道的條件致病菌可以引起無(wú)菌動(dòng)物肥胖》為題，于國際微生物生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的頂級學(xué)術(shù)期刊《TheISMEJour-nal》(國際微生物生態(tài)學(xué)會(huì )會(huì )刊)在線(xiàn)發(fā)表。昨晚，本報記者在第一時(shí)間獨家專(zhuān)訪(fǎng)了剛從國外訪(fǎng)學(xué)歸來(lái)的趙立平教授。
腸道菌群與肥胖相關(guān)
科學(xué)家對肥胖的研究最早集中從基因角度入手，研究基因與肥胖的關(guān)系。例如通過(guò)基因突變改變小鼠的“瘦素”基因。當這種與能量代謝有關(guān)的基因遭到突變，小鼠就會(huì )產(chǎn)生暴食癥，最終導致肥胖。后來(lái)，科學(xué)家在實(shí)驗中發(fā)現，腸道菌群與肥胖也有關(guān)系，而這個(gè)視角與現代人肥胖產(chǎn)生的過(guò)程最為接近——飲食結構使腸道菌群結構發(fā)生變化，直接影響體重，甚至導致肥胖癥、糖尿病等代謝性疾病。這就是著(zhù)名的戈登實(shí)驗。
2004年，美國科學(xué)院院士、華盛頓大學(xué)教授杰弗瑞·戈登領(lǐng)銜的實(shí)驗室進(jìn)行了一項實(shí)驗將小鼠進(jìn)行無(wú)菌隔離，培育出腸道里始終無(wú)菌的健康小鼠，并喂食普通飼料。與普通小鼠對比，無(wú)菌小鼠體形苗條，但是當科學(xué)家們把普通小鼠的腸道菌群接回無(wú)菌小鼠體內時(shí)，這些苗條小鼠飯量變小了，體重卻增加了。后來(lái)，戈登實(shí)驗室將普通飼料替換為高脂飼料重復實(shí)驗，結果天天吃高脂飼料的無(wú)菌小鼠并沒(méi)有發(fā)胖，同時(shí)它們的代謝率低于有菌小鼠。
這項實(shí)驗表明有菌動(dòng)物比無(wú)菌動(dòng)物吃得少、代謝消耗大但體內脂肪儲存反而更多，這違背人們通常認為的“多吃少動(dòng)就會(huì )囤積脂肪”的規律。戈登團隊從腸道菌群的新視角解釋肥胖，他們在《自然》雜志上發(fā)表論文，闡明肥胖主要與“厚壁菌門(mén)”相關(guān)。
這項研究成果令科學(xué)界為之振奮，但趙立平教授同時(shí)也提出了質(zhì)疑：微生物分類(lèi)也遵循門(mén)、綱、目、科、屬、種從高到低的各級分類(lèi)單元，戈登的結論是否顯得太“粗糙”了?“‘門(mén)’是一個(gè)很高的分類(lèi)單元，目前地球上所有的細菌被分成大約70門(mén)，可見(jiàn)很多差別很大的細菌是被歸在一個(gè)‘門(mén)’里。腸道菌群雖然有上千種，但只有8至9個(gè)最常見(jiàn)的門(mén)，到底哪些種類(lèi)真正與肥胖癥的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)系?”
廣泛篩選狩獵肥胖元兇
人體腸道里生活著(zhù)大約1000種細菌，統稱(chēng)為腸道菌群，其總重量大約有1500克，其細胞總數量是人體自身細胞總數的10倍，其編碼的基因總數量是人體基因總數的100倍。于是，接下來(lái)的研究工作趙教授和他的團隊一直在“黑暗中摸索”，希望從上千種腸道菌群中找到“肥胖元兇”。
要找到與肥胖相關(guān)的細菌，可以采用兩個(gè)策略：一個(gè)是橫斷面研究，就是比較肥胖病人的腸道菌群與健康人的差別;另一個(gè)是縱向跟蹤式的研究，就是監測同一個(gè)個(gè)體在從健康到肥胖或者從肥胖到健康的過(guò)程中菌群結構的變化，看哪些種類(lèi)總是在肥胖的個(gè)體里多一些或者在健康的腸道里多一些。但這兩種分析，需要測定腸道樣品中的幾千種細菌豐度，還必須用多變量統計方法處理數據，找到肥胖相關(guān)菌群結構模式。
經(jīng)過(guò)不斷努力和技術(shù)攻關(guān)，趙立平團隊將統計學(xué)方法進(jìn)行改進(jìn)應用到微生物生態(tài)學(xué)領(lǐng)域的DNA測序數據處理中，這就好比為腸道細菌做了一次“人口普查”。接著(zhù)團隊通過(guò)改變小鼠飼料的實(shí)驗找到了80個(gè)與飲食改變相關(guān)的細菌?！拔覀儼研∈蟮娘嬍硰钠胀暳献?yōu)楦咧暳显龠€原至普通飼料，結果發(fā)現，飲食的改變也使得小鼠體內腸道菌群發(fā)生變化。此外，通過(guò)數據采集和分析，大家發(fā)現，小鼠在肥胖時(shí)體內出現了很多產(chǎn)生內毒素的細菌?！?/strong>
將致肥胖菌“驗明正身”
其實(shí)，學(xué)術(shù)界對于人體腸道菌群結構變化是肥胖、糖尿病的原因還是結果，這個(gè)“雞生蛋還是蛋生雞”的問(wèn)題一直存在爭議。趙立平教授在一位重達175公斤的肥胖患者身上進(jìn)行了實(shí)驗，不但找到了一種“致肥胖菌”，更從科學(xué)實(shí)驗的角度理清了因果問(wèn)題。
這位患者體內有一種可以產(chǎn)生內毒素的條件致病菌——陰溝腸桿菌，在患者腸道里過(guò)度生長(cháng)，達總菌量的三分之一。通過(guò)調整飲食結構進(jìn)行特殊的營(yíng)養干預，4周后這種細菌就幾乎檢測不到，患者9周減重30公斤，實(shí)驗結束時(shí)共減重51.4公斤。不僅如此，患者高血糖、高血壓和高血脂等癥狀也恢復正常。
陰溝腸桿菌是否是引發(fā)患者炎癥和代謝紊亂的元兇?趙立平教授將這一菌種進(jìn)行分離并單獨植入無(wú)菌小鼠同時(shí)喂以高脂飼料，結果小鼠嚴重發(fā)胖，還出現了糖尿病的特征——胰島素抵抗。這一試驗遵循確認疾病病原體金科玉律“科赫法則”，因而可以推論，陰溝腸桿菌是第一個(gè)被發(fā)現可導致肥胖與代謝紊亂的腸道細菌。
“菌群養生法”減了肥
趙立平教授介紹，對于像這次實(shí)驗中的這位肥胖志愿者這類(lèi)重度肥胖的病患，通過(guò)控制食量和加強運動(dòng)減肥的效果很差，還會(huì )引起報復性反彈。醫學(xué)界通常通過(guò)胃腸繞道手術(shù)進(jìn)行治療，但這種方法不僅有手術(shù)風(fēng)險，患者術(shù)后還要進(jìn)行皮膚整容手術(shù)，也可能會(huì )伴隨營(yíng)養不良等癥狀。而今后，可以通過(guò)營(yíng)養干預，改變人體腸道菌群結構，這在實(shí)驗中看到了一些效果，而且這種方法還能夠使得患者的皮膚也均勻縮小。
其實(shí)，早在2006年，趙立平教授就曾經(jīng)在自己身上進(jìn)行實(shí)驗。當時(shí)身高1.73米的他，有些“大腹便便”，體重最高曾達到90公斤。他測定了自己體內菌群的結構，然后創(chuàng )造了“菌群養生法”，利用中國藥食同源的食品和一些新資源食品調理自己的菌群，成功地將體重減到70公斤，高血壓、脂肪肝也基本消失。他的“綠色減肥”經(jīng)歷，連同瘦身前后的對比照片一起刊登在美國《科學(xué)》雜志。
雖然這一方法還需要更大的樣本去驗證，有多少人的肥胖是菌群失調引起的也還需要更大規模的普查，但趙教授認為，針對不同個(gè)體不同的遺傳體質(zhì)、不同的體內菌群、不同的肥胖和身體狀況，制定不同的方案，有可能給很多肥胖患者帶來(lái)希望。
有望找出靶點(diǎn)新療法
由于人的腸道菌群千差萬(wàn)別，因此趙立平教授認為陰溝桿菌只是致肥胖菌的一種，但這一研究成果將為分離鑒定更多的參與人體肥胖和糖尿病的細菌提供了新的思路和技術(shù)方法?！拔覀兺ㄟ^(guò)陰溝桿菌這一種細菌加上高脂飼料可以復制出肥胖模型，這種單純的結構，可以有助于研究這一細菌的致病機制，它的哪些基因和動(dòng)物肥胖有關(guān)，它們如何‘開(kāi)關(guān)’動(dòng)物的哪些基因導致肥胖，這些問(wèn)題有望可以在分子水平上研究清楚?！?/strong>
“用同樣的方法，不同國家的實(shí)驗室可以分頭找出不同地區、不同民族、不同生活習慣的肥胖或其他代謝性疾病是哪些細菌在作怪?！壁w立平教授最后說(shuō)，“沿著(zhù)這個(gè)方向深入下去，可以闡明腸道菌群如何與飲食互作，引起肥胖和糖尿病的機制，有望找出以腸道菌群為靶點(diǎn)，預防和治療肥胖、糖尿病的新方法?！?/strong>
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