■毛巍
野生大象經(jīng)歷漫長(cháng)進(jìn)化過(guò)程，逐漸形成特殊的遺傳基礎，不但獲取了許多能適應生存環(huán)境的優(yōu)勢，而且還不易罹患癌癥。這一奇特的現象令科學(xué)家充滿(mǎn)研究興趣，因為在上世紀70年代就有生物學(xué)家斷言，大象等大體型動(dòng)物應該具有很高的患癌風(fēng)險，可為何事實(shí)與此相悖?美國兩個(gè)科學(xué)家小組的最新研究結果，揭示了其中的奧秘。
“佩托悖論”
大象為什么不得癌癥? 這一著(zhù)名的謎題最早是20世紀70年代英國牛津大學(xué)流行病學(xué)家理查德·佩托提出來(lái)的。
如果不考慮其他因素，那么，“體型大”和“壽命長(cháng)”是動(dòng)物容易罹患癌癥最合理的兩個(gè)答案。因為“體型大”意味著(zhù)組成身體的細胞數量更多，而“壽命長(cháng)”意味著(zhù)需要更多的新生細胞來(lái)更新?lián)Q代。細胞越多，細胞分裂隨機突變的幾率就越高。因而從理論上說(shuō)，比起小白鼠等壽命短的小型動(dòng)物，大象等壽命長(cháng)的大型動(dòng)物患癌的風(fēng)險更高。
然而事實(shí)正好相反。佩托注意到，從總體上看，癌癥的發(fā)生率和生物體型大小或年齡并沒(méi)有太大的關(guān)聯(lián)。大象的個(gè)頭很大，壽命也相當長(cháng)，但它們患癌癥的幾率卻比人類(lèi)低得多。大象體內的細胞數是人類(lèi)細胞數的100倍，但根據最新的數據分析表明，大象因癌去世的概率還不到5%，而人類(lèi)因癌去世的概率為20%-25% (不包括因吸煙等因素導致患癌風(fēng)險上升的人)。
這一發(fā)現被稱(chēng)為“佩托悖論”。佩托猜想，這其中一定存在著(zhù)某種內在的生理機制，來(lái)保護細胞隨著(zhù)個(gè)體年齡或體型的增長(cháng)而免于癌變。大象和其他大型動(dòng)物的癌癥發(fā)生率遠遠低于預期，暗示著(zhù)它們應該已經(jīng)進(jìn)化出了保護自身免受癌癥侵害的方法。
基因好：大象的抗癌秘訣
兩項獨立的研究表明，大象擁有額外的抑癌基因拷貝，這為它們幾乎不患癌癥的現象提供了可能的解釋。
美國鹽湖城猶他大學(xué)醫學(xué)院的喬舒亞·西弗曼和亞利桑那州立大學(xué)的卡羅·馬力領(lǐng)銜的研究小組在 《美國醫學(xué)協(xié)會(huì )》 雜志上發(fā)表了一項研究結果：不同于人類(lèi)和很多其它動(dòng)物基因組中只有一個(gè)p53基因的拷貝，大象基因組中有大約二十個(gè)額外的p53基因拷貝。
p53基因是已知的抑癌基因，能捕捉到DNA受損的細胞。表達出多份相關(guān)的p53基因拷貝的結果，要么是修復細胞損傷，要么是殺死突變的細胞。
西弗曼等人研究發(fā)現，大象可以產(chǎn)生p53蛋白的額外拷貝，并且大象的血細胞似乎對電離輻射造成的DNA損傷非常敏感。相比于人類(lèi)細胞，大象的細胞會(huì )在DNA損傷情況下以更高的速率完成自我摧毀的細胞凋亡過(guò)程。西弗曼認為，與進(jìn)行DNA損傷修復相反，在演化過(guò)程中，大象細胞選擇通過(guò)殺死受損細胞，將新生癌細胞扼殺在萌芽狀態(tài)。他說(shuō)：“這是對佩托悖論的一個(gè)聰明的解釋?！?/p>
這些額外的p53基因拷貝在某種程度上解釋了大象為什么具有這么強的腫瘤抑制能力。目前，猶他大學(xué)醫學(xué)院另一位細胞生物學(xué)家麗莎·亞伯丁正在帶領(lǐng)一個(gè)項目研究組繼續深入這項研究，以確認p53基因的拷貝是否對細胞具有保護功能。
美國芝加哥大學(xué)遺傳學(xué)家文森特·林奇的團隊，也得出了相同的研究結果?！拔以诖笙蠡蚪M中搜索p53基因，結果發(fā)現它竟然有20個(gè)拷貝?！绷制嬲f(shuō)。
林奇團隊通過(guò)研究加州圣迭戈動(dòng)物園中非洲象和亞洲象的皮膚細胞得到了類(lèi)似的結果。他們還發(fā)現，在另外兩種已經(jīng)絕跡的猛犸象中也存在額外的p53拷貝，但是在大象現有的親緣物種———海牛和蹄兔 (見(jiàn)右圖) 體內卻只有一份拷貝。林奇認為這些多余的拷貝可能和種系一起進(jìn)化，導致大象的體型趨于龐大。但他認為，除此之外一定還有其他生物機制參與其中。
假基因：突然獲得新功能
研究發(fā)現，一種導致大象體型不斷變大的古老基因(已成為破碎的片段，被稱(chēng)為“假基因”)，能讓異常細胞啟動(dòng) 自殺模式，由此抑制癌癥的發(fā)生。
林奇團隊的進(jìn)一步研究表明，p53基因的多余拷貝確實(shí)不是保護大象免受癌癥侵害的唯一原因。大象同時(shí)還攜帶著(zhù)另一種古老基因———LIF基因的重復拷貝。
LIF基因主要用于編碼白血病抑制因子，這類(lèi)信號蛋白通常參與生育和繁殖，也會(huì )刺激胚胎干細胞的生長(cháng)。
林奇發(fā)現了LIF基因11個(gè)不同的重復序列，但都是不完整的———它們都缺少蛋白質(zhì)編碼信息的初始可讀框和調節基因活性的啟動(dòng)子序列，處于不活躍狀態(tài)?！癓IF基因的大部分重復片段是假基因，即古老的、有突變，無(wú)用的基因拷貝，仍然殘存在于基因組中。然而，例外的是LIF基因的一個(gè)RNA轉錄產(chǎn)物———LIF6，卻與這類(lèi)基因序列不同，它沒(méi)有積累隨機突變，意味著(zhù)大自然選擇性保護了它?！绷制嬲f(shuō)。
在細胞中進(jìn)行深入研究時(shí)，林奇團隊發(fā)現：在LIF6上游幾千個(gè)堿基處，有一個(gè)p53蛋白結合位點(diǎn)的DNA序列，這表明在p53蛋白的作用下，LIF6“起死回生”，獲得了新的功能———在細胞凋亡中發(fā)揮作用。
為了進(jìn)一步了解LIF基因及其重復序列的進(jìn)化歷史，林奇通過(guò)比對與LIF基因密切相關(guān)的基因組，發(fā)現了對應物種———海牛、蹄兔和已經(jīng)滅絕的猛犸象和乳齒象。林奇的研究工作表明：在大象譜系演變過(guò)程中，LIF基因重復序列出現了17次，丟失了14次。蹄兔和海牛雖然也具有LIF重復序列，但是同時(shí)攜帶p53重復序列只出現在現有的或已經(jīng)滅絕的大象的基因組中。這表明LIF重復序列在進(jìn)化過(guò)程中出現較早。
雖然海牛和蹄兔也有重復的LIF基因片段拷貝，但只有現代大象和已滅絕的大象才有LIF6基因片段，這表明只有在大象從這些相關(guān)物種分化獨立之后，這個(gè)基因片段才進(jìn)一步進(jìn)化成功能基因。
林奇研究小組利用分子鐘方法追溯LIF6基因片段的起源，發(fā)現假基因在大約3000萬(wàn)年前重新獲得了功能，同時(shí)這個(gè)時(shí)間段的化石記錄顯示，大象的身體尺寸正在變大。
“假基因的功能化不是常有的事，”耶魯大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家史蒂芬·斯登解釋道，“假基因重新獲得功能與大象進(jìn)化成一個(gè)龐然大物是同一時(shí)期，但是否假基因功能化就是龐然大物進(jìn)化的先決條件，暫時(shí)還無(wú)法定論?！?/p>
雙刃劍：抑癌但也有風(fēng)險
LIF6基因可以抑制癌癥，但同時(shí)LIF6基因的多余拷貝如果不小心打開(kāi)，也會(huì )殺死正常細胞。
林奇解釋說(shuō)：“在基因組中有一大堆有毒的假基因在守株待兔，如果它們被不恰當的表達，那么一個(gè)物種的生命就立即結束了?！?/p>
抑癌機制和生育率之間似乎有一個(gè)博弈。由于LIF基因的活性受到p53的控制，LIF和p53共同調控生殖效率。當同一組基因具有兩種功能時(shí)(例如繁殖和癌癥抑制)，這些功能可能會(huì )直接相互沖突，遺傳學(xué)家們稱(chēng)之為“拮抗多效性現象”。
據卡羅·馬力介紹說(shuō)，大象可能通過(guò)復制p53和LIF基因片段并將這些基因片段的功能分開(kāi)，來(lái)解決拮抗多效性的問(wèn)題。他說(shuō)：“p53和LIF基因的某些拷貝正在生育過(guò)程中發(fā)揮功能，而另一些LIF和p53基因拷貝則在抑制癌癥方面發(fā)揮功能?！瘪R力推測，這些重復的基因片段“允許大象在抑制癌癥方面做得更好，并且能使大象進(jìn)化成為一個(gè)更大的個(gè)體?！彼詈笱a充道：“不過(guò)，這些假設還需要實(shí)驗來(lái)驗證?！?/p>
p53和LIF基因進(jìn)化出的額外拷貝可以幫助大象戰勝“佩托悖論”，但這并不是自然界戰勝這一悖論的唯一方法。例如，大型動(dòng)物鯨只有一個(gè)p53基因拷貝，但它們也很少患癌，到底是什么機制保護了它們，是科學(xué)家們研究的新課題。
“自然界有大量的未知在等待我們發(fā)現，”馬力表示：“了解不同的大體型動(dòng)物如何戰勝‘佩托悖論’的機制，可能會(huì )在人類(lèi)健康事業(yè)中發(fā)揮重要作用?！?/p>
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