小檗堿治糖尿病，臨床效果顯著(zhù)
中國中醫科學(xué)院附屬廣安門(mén)醫院的仝小林教授，在臨床上大量使用黃連素治療糖尿病。他認為糖尿病起源于“腸道內熱”，因此嘗試用黃連等大劑量苦寒藥，結果療效顯著(zhù)。上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬瑞金醫院寧光教授的課題組則通過(guò)多中心臨床試驗，證實(shí)小檗堿對糖尿病確有好的療效。
但寧光教授在做完這一臨床試驗后非常困惑：在很多關(guān)于小檗堿作用機理的體外研究中，小檗堿的使用濃度都是毫克級；但大量的藥物代謝、藥物動(dòng)力學(xué)研究表明，小檗堿在人體內的生物利用度很低——病人口服小檗堿后，有效成分并不進(jìn)入血液循環(huán)，基本都以原藥形式形成糞便排出體外，血藥濃度只是微克級。
按照西醫藥理學(xué)觀(guān)點(diǎn)，一個(gè)藥物如果不能進(jìn)入血液循環(huán)則不能發(fā)揮作用，因為藥物作用于細胞，需要通過(guò)血液輸送到細胞靶點(diǎn)。故而，雖然越來(lái)越多的臨床試驗表明小檗堿對代謝性疾病有較好治療效果，但對其作用機理頗多爭議。
腸道菌群失調，是糖尿病的致病因素之一
小檗堿的有效成分并不進(jìn)入血液卻有確切療效的“不合常理”，讓一些學(xué)者猜測：有些慢性病的發(fā)生發(fā)展與腸道菌群結構失調有著(zhù)密切關(guān)聯(lián)，而小檗堿因為能改善腸道菌群結構而產(chǎn)生療效。但這一觀(guān)點(diǎn)此前沒(méi)有實(shí)驗驗證。
趙立平教授介紹說(shuō)，2004年以來(lái)，越來(lái)越多證據顯示，腸道菌群結構失調可能會(huì )造成內毒素進(jìn)入血液，誘發(fā)慢性炎癥，從而破壞胰島素受體、損傷血管、干擾脂代謝過(guò)程，最終導致肥胖、糖尿病等代謝性疾病。
在國家自然科學(xué)基金支持下，趙立平團隊以大鼠作為模型，用高脂飼料誘導肥胖和胰島素抵抗等代謝紊亂，同時(shí)給其中一些灌服一定劑量的小檗堿。結果發(fā)現，雖然一樣攝入高脂飲食，灌服小檗堿的大鼠的體重和健康狀況沒(méi)有變化，而未灌服的那些體重迅速增加，血糖和血脂迅速升高，2個(gè)月后出現胰島素抵抗癥狀，患了糖尿病。
隨后，趙教授的博士生張旭采用高通量測序技術(shù)測定了實(shí)驗動(dòng)物的腸道菌群結構，從6000種細菌中鑒定出在小檗堿作用下發(fā)生變化的268種，發(fā)現其中175種細菌的數量因為灌服小檗堿而下降或消失，其中大部分是有害菌；93種細菌的數量上升，都是有益菌。研究團隊還測定了血液中的內毒素載荷量和各種炎癥指標，結果表明：小檗堿能顯著(zhù)降低血液中內毒素含量、明顯減少炎癥。
腸道中數量上升的細菌中，有兩類(lèi)可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸。趙立平教授解釋?zhuān)骸敖暧泻芏鄨蟮婪Q(chēng)，短鏈脂肪酸如乙酸、丁酸可以跟腸道的G蛋白偶聯(lián)受體41、43結合，調節免疫、減少炎癥。因此，小檗堿可能對腸道菌群具有雙向調節作用：既減少免疫毒素，又增加抗炎因子，兩者都能抑制炎癥——由于炎癥是造成代謝損傷的重要免疫過(guò)程，抑制炎癥就能避免或改善代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展?！?
代謝性疾病是吃出來(lái)的
今年6月出版的《科學(xué)》雜志介紹了趙立平教授和同事們正在進(jìn)行的這項研究。趙教授說(shuō)：“雖然我們發(fā)現了黃連素與糖尿病之間的關(guān)系，但到目前為止，了解到的仍屬表面現象；黃連素作用于腸道菌群后，菌群的變化究竟如何影響身體中的胰島素水平等，現在還在研究?！?
據介紹，糖尿病的致病因素很多，不少患者可能有基因缺陷，但是不是基因缺陷造成了腸道菌群失調進(jìn)而導致糖尿??？或者是飲食不當導致菌群失調而引發(fā)糖尿??？對此趙立平團隊正在研究，已經(jīng)取得一定進(jìn)展。
“其實(shí)大多數病是吃出來(lái)的?！壁w立平教授說(shuō)，一般來(lái)說(shuō)疾病是先天因素和后天因素共同作用的結果：30%取決于先天基因，70%由后天生活習慣包括飲食決定，而且后天因素肯定是疾病基因的“觸發(fā)者”。新的證據表明，大多數代謝性疾病都可能與腸道菌群失調有關(guān)。
趙立平課題組在研究代謝性疾病時(shí)已發(fā)現：“好基因＋壞飲食”，發(fā)病最厲害，其次是“壞基因＋壞飲食”。因為越是健康的人胃口越好，壞食品可能吃得更多，于是腸道里的壞細菌也就生長(cháng)得更快更多。
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