中科院上海生科院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室/國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）許琛琦研究組和分子生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗室李伯良研究組在一項合作研究中發(fā)現“代謝檢查點(diǎn)”可以調控T細胞的抗腫瘤活性，并鑒定了腫瘤免疫治療的新靶點(diǎn)——膽固醇酯化酶ACAT1以及相應的小分子藥物前體，為開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療方法奠定了基礎。今天，題為“通過(guò)調節膽固醇代謝增強CD8 （加號是上標） T細胞的抗腫瘤反應”的研究成果在線(xiàn)發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》。
人體的免疫系統負責保衛機體健康，其中T細胞在腫瘤的監控和殺傷中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。然而腫瘤細胞能通過(guò)多種機制來(lái)抑制T細胞的抗腫瘤活性，從而逃避免疫系統的攻擊。在臨床上，可以通過(guò)提高T細胞的活性來(lái)治療腫瘤。目前，基于T細胞的腫瘤免疫治療已經(jīng)取得巨大的成功，具有廣泛的應用前景。但是現有的治療方法只對部分病人有效，并有一定的副作用。因此科學(xué)家需要開(kāi)發(fā)新的腫瘤免疫治療方法來(lái)改善療效并讓更多的病人受益。
許琛琦研究團隊和李伯良研究團隊從全新角度去研究T細胞的抗腫瘤免疫功能。許琛琦研究員表示，通過(guò)調控T細胞的“代謝檢查點(diǎn)”可改變其代謝狀態(tài)，使其獲得更強的抗腫瘤效應功能。研究人員發(fā)現T細胞代謝通路中的膽固醇酯化酶ACAT1是一個(gè)很好的調控靶點(diǎn)，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8 T細胞（又名殺傷性T細胞）的抗腫瘤功能。因為ACAT1被抑制后，殺傷性T細胞膜上的游離膽固醇水平提高，從而讓T細胞腫瘤抗原免疫應答變得更加高效。同時(shí)，研究人員還利用ACAT1的小分子抑制劑avasimibe在小鼠模型中治療腫瘤，發(fā)現該抑制劑具有很好的抗腫瘤效應；并且avasimibe與現有的腫瘤免疫治療臨床藥物anti-PD-1聯(lián)用后效果更佳。
中國工程院院士王紅陽(yáng)點(diǎn)評該項研究成果：這是腫瘤免疫基礎研究的一個(gè)重要突破，開(kāi)辟腫瘤免疫治療研究的一個(gè)全新領(lǐng)域，證明細胞代謝對腫瘤免疫應答起到了關(guān)鍵作用，同時(shí)發(fā)現ACAT1這一新的藥物靶點(diǎn)，揭示ACAT1小分子抑制劑的應用前景，為腫瘤免疫治療提供了新思路與新方法。
據介紹，這項研究得到了生化與細胞所劉小龍研究員，清華大學(xué)劉萬(wàn)里教授，武漢大學(xué)宋保亮教授，中山大學(xué)周鵬輝教授，美國德州大學(xué)安德森癌癥中心孫少聰教授以及美國達特茅斯醫學(xué)院Ta-Yuan Chang教授的大力幫助，并得到國家自然科學(xué)基金委、國家科技部、中國科學(xué)院先導專(zhuān)項及上海市科委的經(jīng)費支持，同時(shí)得到國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究（上海）設施復合激光顯微鏡系統、生化與細胞所動(dòng)物分析技術(shù)平臺、細胞分析技術(shù)平臺以及分子生物學(xué)技術(shù)平臺的大力支持。
聯(lián)系客服
