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肌少癥、惡病質(zhì)和消耗性疾病學(xué)會(huì )（The Society on Sarcopenia, Cachexia and Wasting Disorders，SCWD）是國際上有關(guān)肌少癥、惡病質(zhì)以及消耗性疾病領(lǐng)域最大最權威的學(xué)術(shù)組織，每年召開(kāi)的SCWD年會(huì )是該領(lǐng)域的頂級會(huì )議。第16屆SCWD年會(huì )于2023年6月17-19日在瑞典Karolinska Universitetssjukhuset召開(kāi)，線(xiàn)上同步進(jìn)行。本次會(huì )議圍繞肌少癥、惡病質(zhì)以及消耗性疾病的基礎和臨床研究進(jìn)展進(jìn)行專(zhuān)題講座和討論。

骨骼肌與中樞神經(jīng)系統的相互協(xié)同是人類(lèi)完成運動(dòng)及認知活動(dòng)的重要條件。骨骼肌分泌的IL-6、Irisin及Cathepsin等肌細胞因子可通過(guò)中樞系統調節食欲、認知及神經(jīng)發(fā)生。握力下降與步態(tài)改變等骨骼肌功能障礙與認知障礙及癡呆等疾病密切相關(guān)，阻力運動(dòng)與認知訓練相結合有助于改善癡呆患者的病程進(jìn)展及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，未來(lái)應深入研究其相關(guān)機制與預測指標。

非編碼小RNA在近年的研究中被認為與多種疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，在對胃癌、結腸癌等多種癌癥患者的骨骼肌進(jìn)行分析研究后發(fā)現，非編碼小RNA對骨骼肌纖維大小、代謝及再生起重要作用，癌性惡病質(zhì)患者血液循環(huán)及骨骼肌組織內非編碼小RNA表達異常，可能與癌性惡病質(zhì)骨骼肌丟失相關(guān)，是值得進(jìn)行深入研究的生物標志。

Activin A在Covid19及ARDS等多種疾病中激活，其與死亡率升高相關(guān)。TGFβ/Actibin及BMP信號通路與骨骼肌細胞分化相關(guān)，mBMP9可促進(jìn)骨骼肌組織萎縮，參與癌性惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展，Activin A相關(guān)的信號通路通過(guò)炎癥等多種機制損傷骨骼肌組織，值得深入研究。

腸道屏障損傷及菌群紊亂已被發(fā)現參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。癌性惡病質(zhì)模型存在營(yíng)養素吸收不良，其腸道屏障通透性增加，細胞更新減弱，免疫力下降，提示存在屏障受損。臨床研究發(fā)現，急性髓性白血病患者腸道菌群改變，BacteriumX下降最為明顯，并出現瓜氨酸濃度及肌力下降，提示與腸屏障受損及惡病質(zhì)骨骼肌損傷相關(guān)。

不同性別組之間的炎癥因子表達、脂肪組織及骨骼肌組織丟失程度，體重改變情況等均有不同，這可能與Opa1相關(guān)信號通路及線(xiàn)粒體調節等機制相關(guān)。性別、年齡、疾病種類(lèi)不同等多種生物學(xué)變量均可導致癌性惡病質(zhì)表型及機制的區別，需要開(kāi)展更多研究進(jìn)行深入探討。

此外，腸道菌群、膽汁酸代謝、線(xiàn)粒體、腫瘤分泌因子等在惡病質(zhì)發(fā)生機制中具有重要作用，越來(lái)越收到關(guān)注。調節腸道菌群、膽汁酸代謝及線(xiàn)粒體等有望能改善惡病質(zhì)，成為惡病質(zhì)治療的新的靶點(diǎn)。

糖尿病是一種全球高發(fā)的慢性疾病，骨骼肌間脂肪浸潤是肌少癥和糖尿病的共同表現，糖尿病藥物治療對骨骼肌的影響則各不相同，鍛煉活動(dòng)是控制糖尿病并改善肌少癥的重要治療手段。

腦卒中患者肌少癥的發(fā)病率高，全身骨骼肌包括膈肌、咀嚼肌及吞咽肌等均出現萎縮，這導致患者出現肌少癥性吞咽困難，治療效果不及非肌少癥性吞咽困難，導致患者預后不佳。BMI低于20kg/m²可能是肌少癥性吞咽困難的重要預測因素，營(yíng)養支持治療有助于改善患者吞咽功能并加快康復。

慢性心衰在全球高發(fā)，是導致患者死亡的重要因素，肌肉丟失在慢性心衰的患者中發(fā)病率高，也是預測慢性心衰死亡率的獨立危險因子。鍛煉運動(dòng)有助于降低患者NT-proBNP。營(yíng)養支持可改善患者全身炎癥反應及生活質(zhì)量，改善患者預后。睪酮及其他藥物治療則可能對慢性心衰相關(guān)性心絞痛有一定價(jià)值。

脂肪組織是調節全身性炎癥反應的重要因素，也是脂肪因子的重要來(lái)源，參與全身綜合代謝調節。脂肪組織是導致骨骼肌丟失的元兇之一，因此研究脂肪組織代謝對骨骼肌的影響至關(guān)重要。骨骼肌需要三酸甘油供能，但脂質(zhì)在骨骼肌內的堆積可能與癌性惡病質(zhì)患者體重丟失相關(guān)。FOLFOX方案抑制骨骼肌AMPK信號通路，osteocalcin通路可調節骨骼肌組織脂肪攝取及代謝，誘導AMPK通路激活，可能與骨骼肌組織內脂肪浸潤相關(guān)。研究骨骼肌組織脂肪浸潤對理解惡病質(zhì)的發(fā)生發(fā)展機制及藥物治療至關(guān)重要。

肌少癥患者脂肪浸潤的臨床表現多樣，腰背痛、膝關(guān)節炎及髖關(guān)節炎導致可導致患者行動(dòng)不便，步態(tài)改變、嚴重者出現髖關(guān)節骨折以及生存率下降。同時(shí)，脂肪浸潤還與化療毒性、腫瘤進(jìn)展相關(guān)，影響患者預后。加強運動(dòng)鍛煉、限制熱量攝入、平衡腸道菌群、減輕炎癥反應、改善氧化應激、運用n-3PUFA等特殊營(yíng)養物有助于改善肌少癥患者骨骼肌內脂肪浸潤。

四、惡病質(zhì)防治

運動(dòng)鍛煉、營(yíng)養支持的綜合治療有助于減輕癥狀并改善預后，其中阻力訓練的關(guān)鍵在于改善肌力并緩解疲勞以改善生活質(zhì)量。攝入n-3 PUFA 有助于減輕炎癥，促進(jìn)骨骼肌合成并改善肌肉質(zhì)量，能量與蛋白質(zhì)的充足攝入有助于改善骨骼肌代謝，飲食與運動(dòng)的結合加上營(yíng)養師的指導能幫助難治性惡病質(zhì)患者得到相應改善。

老年患者的骨骼肌組織纖維形態(tài)與年輕患者不同，肌纖維體積更小，AchR的分布水平不同，開(kāi)展阻力訓練等運動(dòng)有助于改善惡病質(zhì)患者肌肉神經(jīng)接頭處AchR含量，維持神經(jīng)與肌肉的聯(lián)結，是改善骨骼肌功能的重要治療手段。

不同程度的食欲下降廣泛存在于老年患者，是導致老年性肌少癥的重要因素，與患者體力下降及衰弱相關(guān)。屈大麻酚藥物治療、改善膳食口味、補充營(yíng)養制劑等營(yíng)養治療有助于改善患者的體重及BMI。添加蛋白質(zhì)在膳食中的比例，營(yíng)養及喂養指導，阻力運動(dòng)及體能鍛煉則有助于增加能量攝入，改善患者的食欲。老年患者的食欲下降需要綜合藥物、營(yíng)養支持、運動(dòng)及飲食指導多方面專(zhuān)家協(xié)同治療。

早期腫瘤患者多已出現厭食及進(jìn)食障礙，不同類(lèi)型及分期的腫瘤患者厭食癥狀程度不盡相同，導致患者能量及蛋白質(zhì)攝入下降，多種細胞因子包括IL-1、TNF-α、 Dilp8/INSL3及Upd2參與厭食機制的調節，可能是未來(lái)治療惡病質(zhì)的重要靶點(diǎn)。

GDF-15在多種腫瘤中表達，既往研究發(fā)現癌性惡病質(zhì)組患者較對照組顯著(zhù)升高，與體重丟失、惡心嘔吐、厭食等癥狀相關(guān)。Ponsegromab是GDF-15單克隆抗體，近年研究發(fā)現可改善惡病質(zhì)小鼠的肌肉功能與體力，并緩解因化療導致的惡心、厭食及體重下降。1b期臨床試驗也發(fā)現能改善患者的臨床結局與體力活動(dòng)，目前正在開(kāi)展進(jìn)一步試驗以期在將來(lái)的臨床治療中投入使用。

多模式治療目前已廣泛應用于多種疾病中，針對癌性惡病質(zhì)的多模式治療，包括了鍛煉，營(yíng)養及抗炎藥物治療。臨床試驗顯示，口服營(yíng)養補充聯(lián)合鍛煉及塞來(lái)昔布治療有助于增加患者體重并減輕骨骼肌丟失，綜合治療模式可一定程度延緩惡病質(zhì)的發(fā)展。

Macimorelin是生長(cháng)激素釋放肽受體的激動(dòng)劑，可刺激生長(cháng)激素釋放，已被美國FDA批準用于生長(cháng)激素缺乏癥的治療。最近研究發(fā)現口服Macimorelin一周安全有效，用藥組患者的體重、IGF-1及能量攝入均有提升，可改善癌性惡病質(zhì)患者的體重及生活質(zhì)量，需進(jìn)一步擴大樣本量以進(jìn)行深入研究。

腫瘤壞死因子受體成員Fn14會(huì )誘發(fā)癌癥惡病質(zhì)，拮抗Fn14可預防癌癥誘導的惡病質(zhì)并延長(cháng)生存期。Fn14成為治療癌性惡病質(zhì)的潛在目標。此外，基于肽類(lèi)的癌性惡病質(zhì)治療方法逐漸受到關(guān)注。研究者最近發(fā)現脂肪組織中AMPK復合物的不穩定是惡病質(zhì)相關(guān)的脂肪組織功能障礙的一個(gè)關(guān)鍵事件。最新研究中，通過(guò)基于腺相關(guān)病毒(AAV)的方法，使用一種AMPK相關(guān)原型肽ACIP進(jìn)行治療。將這種肽系統性地輸送到腫瘤動(dòng)物體內，其能被脂肪細胞有效吸收，抑制脂肪分解并恢復AMPK信號。結果顯示可以防止小鼠癌性惡病質(zhì)的發(fā)展，保留體重和脂肪組織的質(zhì)量，且在其他外周器官中沒(méi)有明顯的副作用。為進(jìn)一步的（預）臨床開(kāi)發(fā)提供了一個(gè)有希望的平臺。

五、臨床研究注意事項

惡病質(zhì)臨床研究選擇合適的結局指標對臨床治療有積極的指導價(jià)值。SCWD主席Anker教授認為，對指標進(jìn)行重復評估，采用變化斜率調整指標，選擇對大部分患者都適用的指標，在二期研究評估計量反應，組合不同指標作為臨床結局等，都有助于獲得更準確且適用于臨床的結果。

系統回顧發(fā)現，大部分研究采用握力測試作為功能學(xué)指標，握力下降是癌性惡病質(zhì)的危險因素，ECOG-PS評分 對于患者體能的改變更為敏感，是評估癌性惡病質(zhì)的重要指標，除了患者肌力及骨骼肌功能的評估，其在疾病過(guò)程中的改變也應受到重視，結合炎癥因子等生物學(xué)指標有助于癌性惡病質(zhì)患者機體功能的評估。

癌性惡病質(zhì)主要表現為食欲及營(yíng)養攝入下降。系統回顧發(fā)現，盡管有23%的研究將食欲改善作為主要結局，參考指標主要為VAS/NRS評分，歐洲癌癥研究與治療協(xié)作組評價(jià)系統（EORTC QLQ C30/PAL-15）評分，NCCTG評分，但對其改善程度的分級差異較大，缺乏統一的定義。32%的研究以攝食量增加作為研究的主要結局，參考指標主要為進(jìn)食記錄，24小時(shí)回顧及膳食回顧。未來(lái)有關(guān)癌性惡病質(zhì)食欲及攝食的研究應對其主要結局定義更精確，并明確樣本量的計算，研究的主要目標則應該是幫助患者增加蛋白質(zhì)及能量的攝入，非單純增加進(jìn)食量。

癌性惡病質(zhì)生活質(zhì)量指標在近年來(lái)研究中的逐漸應用?；仡櫩偨Y1996年至2021年的相關(guān)研究，發(fā)現33%的研究將生活質(zhì)量改善作為研究的主要結局，評估手段主要為EORTC QLQ-C30（57%）和FACIT-measures（30%），各個(gè)研究對生活質(zhì)量顯著(zhù)改變的標準存在差異，在未來(lái)的研究中需要進(jìn)一步統一以獲得更為準確的結果。